О Т Ч Е Т
Об открытом исследовании клинической эффективности и безопасности применения микрогранулированного панкреатина в капсулах
МИКРАЗИМ 10 000 ЕД у пациентов с диагнозом
«Хронический панкреатит
с экзокринной недостаточностью поджелудочной железы».
Цель исследования: оценка эффективности и безопасности препарата Микразим 10000 ЕД у пациентов с абсолютной и относительной панкреатической недостаточностью.
В задачи исследования входило:
- оценить безопасность и переносимость микрогранулированного панкреатина в капсулах Микразим 10000 ЕД при нарушениях экзокринной функции поджелудочной железы;
- оценить клиническую эффективность микрогранулированного панкреатина в капсулах Микразим 10000 ЕД при нарушениях экзокринной функции поджелудочной железы.
Критерии включения: больные обоего пола в возрасте от 20 до 60 лет с диагнозом экзокринная недостаточность поджелудочной железы.
Критерии исключения:
- острый панкреатит;
- тяжелые формы панкреатической недостаточности;
- сопутствующая патология, исключающая приём панкреатинов;
- участие пациентов в других исследованиях;
- наличие психических заболеваний;
- несоответствие критериям включения в исследование.
Преждевременная отмена препарата согласно протоколу производилась в случае выраженного ухудшения состояния больного и/или при присоединении другого заболевания; в случае индивидуальной непереносимости и при отказе больного от приёма препарата.
Исследование проводилось по следующему графику: визит 1 – 1-й день получения препарата. Визиты 2 и 3 - на 7-й и 14-й дни приёма препарата Микразим 10000 ЕД соответственно.
График исследования и клинико-лабораторные показатели оценки эффективности и безопасности терапии: Таблица 1.
|
Показатели |
виз. 1 |
виз. 2 |
виз. 3 |
|
день 1 |
день 7 |
день 14 |
|
|
абдоминальная боль |
х |
х |
х |
|
консистенция кала |
х |
х |
х |
|
частота стула |
х |
х |
х |
|
метеоризм |
х |
х |
х |
|
копрологический анализ кала |
х |
х |
х |
|
общий анализ крови |
х |
х |
|
|
биохимический анализ крови |
х |
х |
|
|
амилаза мочи |
х |
х |
|
|
УЗИ поджелудочной железы |
х |
х |
Таблица 2.
Показатели оценки клинической симптоматики:
|
Клинический показатель |
баллы |
Описание показателя |
|
Абдоминальная боль |
1 |
отсутствует |
|
2 |
короткие, провоцируемые едой, проходят самостоятельно |
|
|
3 |
длительные (более часа), купируются фармакртерапией |
|
|
4 |
длительные и сильные, трудно поддаются коррекции |
|
|
Консистенция кала |
1 |
оформленная |
|
2 |
плотная, спастическая |
|
|
3 |
неоформленная, кашицеобразная |
|
|
4 |
водянистая, с патологическими примесями |
|
|
Частота стула |
1 |
1-2 раза в день |
|
2 |
3-4 раза в день |
|
|
3 |
5 раз в день и более |
|
|
4 |
менее 2 раз в неделю |
|
|
Метеоризм |
1 |
отсутствует |
|
2 |
умеренный |
|
|
3 |
выраженный |
|
|
4 |
значительно выраженный |
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
В исследование были включены 30 пациентов с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы разной степени выраженности, в т.ч.: 12 мужчин в возрасте от 37 до 66 лет (средний возраст 51,5 лет), 18 женщин в возрасте от 42 до 55 лет (средний возраст 48,5 лет) (Таблица 3).
Таблица 3.
Распределение больных хроническим панкреатитом по полу и возрасту
|
Больные (абс) |
Больные (%) |
возраст (лет) |
средний возраст (лет) |
|
|
Мужчины |
12 |
40% |
37 - 66 |
51,5 |
|
Женщины |
18 |
60% |
42 - 55 |
48,5 |
У мужчин 8 больных было с алкогольным генезом панкреатита и 4 человека с билиарнозависимым панкреатитом; У женщин в 14 случаях панкреатит был билиарнозависимым (причем у 10 женщин после холецистэктомии по поводу желчнокаменной болезни, у 4-х – на фоне желчно-каменной болезни), в двух случаях генез паренхиматозного варианта панкреатита не уточнен, в двух случаях наблюдалась относительная панкреатическая недостаточность на фоне патологии кишечника (колоптоз, дискинезия толстой кишки, избыточный бактериальный рост). Таблица 4, диаграмма 1.
Таблица 4.
Распределение больных хроническим панкреатитом по генезу заболевания
|
алкогольный |
% |
билиарно-зависимый |
% |
на фоне патологии кишечника |
неуточненного генеза |
% |
||
|
Мужчины |
8 |
26,6% |
4 |
13,3% |
||||
|
Женщины |
14 |
46,7% |
2 |
6,7% |
2 |
6,7% |
Диаграмма 1.
Сопутствующая терапия: кроме панкреатического фермента Микразим 10 000 ЕД большинство пациентов получали спазмолитики (дюспаталин или ношпу), некоторые получали ИПП (чаще при наличии сопутствующих изменений в пищеводе или желудке) и пребиотики (в основном лактулозу) - при наличии кишечного дисбиоза.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
Абдоминальная боль различной интенсивности наблюдалась у всех включенных в исследование пациентов, при этом в 86,6% случаев она оценивалась в 3 балла (т.е. в соответствии с протоколом была длительной, требующей применения медикаментов). На фоне лечения, включавшего Микразим 10 000 ЕД при каждом приеме пищи, отмечалась положительная динамика и к 7-му и к 14-му дню лечения. При этом более быстрые результаты получены у пациентов с билиарно-зависимым панкреатитом по сравнению с больными панкреатитом алкогольного генеза.
Если при билиарно-зависимом панкреатите к 7-му дню только у одного пациента боль оставалась прежней интенсивности, а у 36,4% купировалась полностью, то при алкогольном панкреатите к 7-му дню боль купировалась только у четверти пациентов, а у половины она оставалась длительной, требующей применения медикаментов, хотя интенсивность ее несколько уменьшалась. Динамика средних балльных показателей также оказалась менее выраженной у пациентов с алкогольным панкреатитом (Таблица 1, Диаграмма 2).
Таблица 5
Динамика болевого синдрома при разной этиологии панкреатита (баллы)
|
Этиология |
До лечения |
7 день |
14 день |
|
Билиарно-зависимый |
2,92 |
1,45 |
1,36 |
|
Алкогольный |
2,75 |
2,25 |
1,75 |
|
Все случаи |
2,87 |
1,86 |
1,47 |
Диаграмма 2.
Консистенция кала. У большинства пациентов в момент включения в исследование наблюдались изменения консистенции кала (обильный, кашицеобразный, маслянистый, трудно смываемый с унитаза и т.д.). Только у одного пациента с алкогольным панкреатитом кашицеобразный стул чередовался с водянистым (т.е. 3-4 балла в соответствии с протоколом), и у двух пациентов с билиарно-зависимым панкреатитом наблюдался оформленный кал. Динамика в процессе лечения в целом была положительной, однако скорость нормализации стула была выше при билиарно-зависимом панкреатите по сравнению с алкогольным. Так, при билиарно-зависимом панкреатите к 7-му дню лечения кал оформился у 72,7% пациентов, а при алкогольном панкреатите - только у четверти пациентов. К 14 дню лечения при билиарно-зависимом панкреатите стул нормализовался у всех, а у одного пациента кал стал плотным (2 балла), при панкреатите алкогольного генеза у четверти пациентов сохранялся кашицеобразный стул, несмотря на повышенные дозы Микразима (20 000 ЕД х 3 раза в сутки с приемом пищи). В среднем динамика восстановления стула также была более медленной при алкогольном панкреатите (Таблица 6, Диаграмма 3).
Таблица 6.
Динамика консистенции кала при разной этиологии панкреатита (баллы)
|
Этиология |
До лечения |
7 день |
14 день |
|
Билиарно-зависимый |
2,64 |
1,54 |
1,09 |
|
Алкогольный |
3,00 |
2,50 |
1,50 |
|
Все случаи |
2,73 |
1,80 |
1,20 |
Диаграмма 3.
Частота стула. Этот показатель продемонстрировал наименьшие изменения в процессе лечения, так как исходно у большинства пациентов (66,7%) частота дефекаций в начале лечения была не чаще 1-2 раза в сутки, т.е. оценивалась в 1 балл. Только у 18% пациентов с билиарно-зависимым панкреатитом частота дефекаций была 3-4 раза в сутки (т.е. оценена в 2 балла). Но при алкогольном панкреатите такая частота дефекаций наблюдалась у половины пациентов. Нормализация частоты дефекаций в обеих группах произошла быстро - уже к 7 дню и только у 4 пациентов не произошло восстановления, а к 14 дню все пациенты имели 1-2 дефекации в день. Средние показатели динамики также менее демонстративны (Таблица 7, Диаграмма 4).
Таблица 7.
Динамика частоты стула при разной этиологии панкреатита (баллы)
|
Этиология |
До лечения |
7 день |
14 день |
|
Билиарно-зависимый |
1,27 |
1,18 |
1,00 |
|
Алкогольный |
1,50 |
1,00 |
1,00 |
|
Все случаи |
1,33 |
1,13 |
1,00 |
Диаграмма 4.
Метеоризм. Вздутие живота с избыточным накоплением газов наблюдалось у всех пациентов, включенных в исследование, причем в 20% случаев метеоризм оценен пациентами как выраженный (3 балла). В процессе лечения исчезновение вздутия живота к 7-му дню отметили четверть пациентов с алкогольным и 36,4% с билиарно-зависимым панкреатитом. К 14-му дню выраженный метеоризм оставался только у одного пациента и умеренный – у трети пациентов. При этом средние показатели в обеих группах оказались очень близкими (Таблица 8, Диаграмма 5).
Таблица 8
Динамика метеоризма при разной этиологии панкреатита (баллы)
|
Этиология панкреатита |
До лечения |
7 день |
14 день |
|
Билиарно-зависимый |
2,18 |
1,73 |
1,45 |
|
Алкогольный |
2,25 |
1,75 |
1,50 |
|
Все случаи |
2,20 |
1,73 |
1,47 |
Диаграмма 5.
Копрологическое исследование. Копрологическое исследование подтвердило наличие кашицеобразного стула у подавляющего большинства пациентов. В процессе лечения нормализация консистенции кала у пациентов с билиарно-зависимым панкреатитом происходила уже к 7-му дню (63,6%), а к 14-му дню во всех копрограммах кал описан как оформленный. При алкогольном панкреатите к 7-му дню кал оформился только в 25% случаев и к 14-му дню оставался кашицеобразным у половины пациентов, что полностью совпадает с данными опроса пациентов о характере стула.
Оценка переваривания пищевых субстратов показало нарушения переваривания жира (нейтральный жир) у всех включенных в исследование. При замене количества крестиков, которыми обычно в копрограммах отмечают стеаторею, на баллы можно констатировать, что выраженная стераторея (3 балла) наблюдалась у половины пациентов с алкогольным и 27,3% пациентов с билиарно-зависимым панкреатитом. Умеренная стеаторея (2 балла) отмечена у второй половины пациентов с алкогольным и у 36,4% билиарно-зависимым панкреатитом. У остальных 36,4% пациентов с билиарно-зависимым панкреатитом стеаторея была легкой (1 балл) (Таблица 9, Диаграмма 6). К 14-му дню лечения умеренная стеаторея оставалась у 36,4% пациентов с билиарно-зависимым панкреатитом и у всех пациентов с алкогольным панкреатитом.
Таблица 9.
Динамика стеатореи при разной этиологии панкреатита (баллы)
|
Этиология |
До лечения |
7 день |
14 день |
|
Билиарно-зависимый |
1,91 |
1,27 |
1,00 |
|
Алкогольный |
2,50 |
1,75 |
1,00 |
|
Все случаи |
2,06 |
1,40 |
1,00 |
Диаграмма 6.
Необходимо заметить, что в части копрограмм отмечалось и наличие жирных кислот на 1 – 2 креста, что, по-видимому, отражало билиарную недостаточность и связанные с ней нарушения не только переваривания нейтрального жира, но и всасывания жирных кислот.
Нарушение переваривания мышечных волокон разной степени также отмечено у всех пациентов, за исключением одного случая алкогольного панкреатита, когда в копрограмме обнаружены только полупереваренные мышечные волокна (на 1 балл). Выраженная креаторея отмечена у четверти пациентов с алкогольным и у 18% с билиарно-зависимым панкреатитом. Умеренная креаторея – у половины пациентов с алкогольным и у 45,4% с билиарно-зависимым панкреатитом. Восстановление переваривания мышечных волокон происходило быстро: к 7-му дню у большинства пациентов оставалась только легкая креаторея (1 балл), а к 14-му дню легкая креаторея сохранялась только у пациентов с алкогольным панкреатитом (74%). Средние показатели бальной оценки креатореи представдены в Таблице 10 и Диаграмме 7.
Таблица 10
Динамика креатореи при разной этиологии панкреатита (баллы)
|
Этиология |
До лечения |
7 день |
14 день |
|
Билиарно-зависимый |
1,63 |
1,00 |
0,09 |
|
Алкогольный |
2,00 |
1,25 |
1,00 |
|
Все случаи |
1,73 |
1,07 |
0,33 |
Диаграмма 7.
Ультразвуковое исследование поджелудочной железы. У всех пациентов обнаружены изменения поджелудочной железы в виде повышения эхоплотности, неровности или нечеткости контуров, в части случаев некоторого увеличения размеров (именно они претерпели некоторую динамику спустя 2 недели лечения). Необходимо отметить, что верифицирующие признаки панкреатита по данным УЗИ (изменения вирсунгова протока, наличие кист, кальцинатов) выявлено не было, кроме одного случая алкогольного панкреатита (больному несколько лет назад произведена панкреато-дуоденальная резекция, и в резецированной головке панкреас обнаружена картина псевдотуморозного панкреатита с мелкими кистами). Надо полагать, что в двухнедельный срок наблюдения УЗИ изменения могли произойти только с паренхиматозным вариантом панкреатита за счет уменьшения отека ПЖ.
ОБСУЖДЕНИЕ
Таким образом, в настоящем открытом несравнительном и нерандомизированном исследовании показана положительная динамика клинических (общее самочувствие, абдоминальная боль, характер стула) и копрологических (стеаторея, креаторея) проявлений хронического панкреатита на фоне двухнедельного курса лечения микрогранулированным панкреатином в капсулах МИКРАЗИМ в дозировке 10 000 ЕД по липазной активности.
И врачи, и пациенты оценили клинический эффект от терапии как «хороший». Улучшение самочувствия произошло у всех пациентов, но наиболее выраженный результат получили в группе пациентов с билиарно-зависимым панкреатитом. Объясняется это, скорее всего, более четкой очерченностью алкогольного панкреатита, где явно имеет место абсолютная панкреатическая недостаточность, требующая более длительной и, возможно, более высокодозной заместительной терапии.
На фоне лечения Микразим ни одного случая возникновения побочных эффектов не зафиксировано. Все пациенты переносили препарат хорошо.
ВЫВОДЫ
1. Микрогранулированный панкреатин в капсулах Микразим 10 000 ЕД при включении его в комплексную терапию хронического панкреатита различного генеза способствует повышению качества жизни пациентов: в короткие сроки улучшает самочувствие, эффективно снижает выраженность болевого синдрома, нормализует характер стула.
2. На фоне терапии Микразимом 10 000 ЕД нормализуются показатели копрограммы, уменьшается метеоризм.
3. Во время исследования при применении Микразим 10 000 ЕД не зафиксировано ни одного побочного эффекта, что свидетельствует о высокой степени безопасности и хорошей переносимости препарата.
4. Микразим 10 000 ЕД может быть рекомендован как эффективный препарат для лечения пациентов с хроническими панкреатитами различного генеза.
Ответственный исследователь
Д.м.н., профессор Курилович С.А.
24 декабря 2008г Новосибирск